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阿尔兹海默症和昼夜节律的相关性研究(2)

更新时间:2024-01-03      浏览次数:695


目前的研究表明,阿尔茨海默病(AD)除了认知能力下降外,通常发生在傍晚或晚上还具有躁动活动和睡眠中断的特征。越来越多的研究证据表明,这些症状反映了患者产生了昼夜节律的变化。

Olaide Oyegbami, Hilary M. Collins人在“Abnormal Clock Gene Expression and Locomotor Activity Rhythms in Two Month-old Female APPSwe/PS1dE9 Mice "中就对比和分析了AD相关的转基因小鼠模型(APPswe/PS1dE9)和野生型(WT)同窝小鼠运动活动和昼夜节律的不同表现。

他们做了如下的实验:将8只2月龄APPSwe/PS1dE9转基因雌性小鼠和6只野生型(WT)同窝小鼠做对照实验。先将小鼠放入处于12h光照: 12h黑暗周期 (07:00 开灯,19:00 关灯)的环境中,记录运动活动6天(8640分钟),随后立即在DD(全黑环境)中运用相同的方法记录24天的运动活动情况。

LD条件下:

1. 12L:12D条件下(图1A),APPSwe/PS1dE9小鼠(图中的“APPswe")明显比WT小鼠更活跃[F(1,12)=6.369,p=0.027].它们在夜间也比WT小鼠更活跃[F(1,12)=8.107,p=0.015],而且与野生WT小鼠相比,夜间的活动比例更大[F(1,12)=19.575,p=0.001]。

    

2. 在探索24小时活动模式中,APPSwe/PS1dE9小鼠与WT老鼠相比,在开灯时的前面2小时活动明显减少(F(1,12)=10.225 p=0 .008],在开灯的最后2小时也是一样的结论(F(1,12)=4.936 p=0.046](图2A-2B)。在关灯期,APPSwe/PS1dE9小鼠在前2小时的活性高于WT小鼠[F(1,12)=17.975 p=0.001],而在黑暗期的最后2小时活动性明显低于WT小鼠[F=(1,12)=20.392 p=0.001]。图2C-2D)。

 

3.与野生型对照组相比,APPSwe小鼠的稳健性显著升高[F(1,12)=8.53 p=0.013](图3A),而节律性指数没有改变[F(1,12)=0.397,p=0.541](图3B)。APPSwe/PS1dE9小鼠的活性峰值时间(峰期)发生的时间比野生型对照组更早[F(1,12)=7.723 p=0.017]。图3C)。APPSwe/PS1dE9小鼠的相对振幅也显著较高[F(1,12)=19.723,p=0.001](图3D)。周期长度APPSwe/PS1dE9小鼠的与WT小鼠没有显著差异[F(1,12)=0.094,p=0.764](图4)。

 

 

DD条件下

 

1. DD条件下,APPSwe/PS1dE9小鼠也明显比WT小鼠更活跃[F(1,12)=8.689,p=0.012](图1B).同样与LD条件下相同,APPSwe/PS1dE9小鼠表现出显著更高的稳健性[F(1,12)=5.457,p=0.038](图3A)。而节律性指数保持不变[F(1,12)=1.397,p=0.260](图3B)。在 APPSwe/PS1dE9小鼠中可见较高的相对振幅[F(1,12)= 7.768,p=0.016](图3D)。而AppSwe/Ps1dE9小鼠的活性偏移明显更早[F1,12=16.01,P<0.001](图3E),而活性持续时间两个对照组无显著性差异(图3F)。同样与LD条件相似,APPSwe/PS1dE9小鼠的活性峰值时间(顶期)在APPSwe/PS1dE9小鼠中明显更早[F(1,12)=16.648 p=0.002]。3C)。

2.APPSwe/PS1dE9小鼠的自由活动周期长度明显缩短[F(5,7)=5.36,p<0.05](图4B)。平均周期长度的平均误差和标准误差:WT(24.37 ± 0.07),APPSwe/PS1dE9(24.2±0.02)。

 

比较LD和DD条件

光照条件(LD vs DD)对稳健性、节律性指数和峰值均有显著影响。与LD相比,DD小鼠的活动节律健壮性明显减弱[F(1,12)=15.351,p=0.002](图3A)。而DD条件下的节律性指数显著升高[F(1,12)=27.511,p=0.000](图3B)。与LD条件相比,DD的活性峰值时间(峰期)时间也显著更早[F(1,12)=56.153, p=0.000] (图3C)

 

这些数据表明,APPSwe/PS1dE9小鼠表现出运动能力的过度活跃,这一发现与之前的一些研究结果一致。这种过度活跃在夜间尤其明显,正如所预期的那样在夜间,在LD和自由运行(DD)条件下均观察到APPSwe/PS1dE9相对于WT对照组的过度活跃。

值得注意的是,APPSwe/Ps1dE9小鼠表现出更短的周期长度,增加的稳健性,更早的峰值期。当小鼠从LD条件切换到DD条件时,WT小鼠的平均活动开始延迟了约2.5小时,而APPSwe/PS1dE9小鼠的平均活动开始时间保持不变。在WT小鼠中也观察到平均活动偏移的延迟(约4小时),而在

APPSwe/PS1dE9小鼠中没有观察到。活动期的开始时间和相位偏移与光照密切一致,当小鼠从LD条件切换到DD条件时,WT小鼠表现出明显的相位延迟,而APPSwe/PS1dE9小鼠保持其先前的节律。这可能与APPSwe/PS1dE9小鼠较短的周期长度有关(APPSwe/PS1dE9的周期长度大约比WT小鼠短0.1-0.15小时)。因此,实验25天后的DD环境中,两组之间的活动开始时间至少有2.5小时的差

异。恒定的环境条件下的周期长度(DD)是昼夜节律计时系统的一个基本参数,APPSwe/PS1dE9小鼠的周期更接近24小时(它们的DD节律仍然更接近原始的LD周期)。

综合此次实验数据来看雌性APPSwe/PS1dE9小鼠早期(2月龄)运动活动和昼夜节律与WT小鼠相比明显异常。根据一些研究结论:节律周期长度随着年龄的增长而缩短,这与APPSwe/PS1dE9小鼠的加速衰老效应也是相一致的。

 


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